创新CAR-T疗法潜在新靶点发现：博雅生命研究成果登上国际期刊

近日，国际权威学术期刊JournalofTranslationalMedicine在线发表了博雅生命旗下博雅医药与天津市第一中心医院血液科等单位合作的研究成果，论文标题为《Knockout IL4I1 affects macrophages to improve poor efficacy of CD19 CAR-T combined with PD-1 inhibitor in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma》，这项研究成果为改善CD19 CAR-T联合PD-1抑制剂治疗复发/难治性弥漫性大b细胞淋巴瘤的不良疗效提供了新的解决方案，并揭示了CAR-T联合治疗的潜在新靶点。

作为肿瘤免疫治疗领域的一个革命性突破，CAR-T疗法近年来在全球范围内得到了迅猛的发展。自从美国食品药品监督管理局（FDA）在2017年批准了首个CAR-T产品Kymriah以来，全球范围内对CAR-T疗法的研究和应用进入了快速发展的轨道。截至目前，全球已有13款CAR-T免疫细胞疗法获得批准上市，显著提高了肿瘤患者的生存率和生活质量。

CAR-T细胞生产过程包括T细胞的富集和分离、CAR-T细胞的制备和终产品的低温贮藏。其中制备过程包括T细胞在体外的激活与扩增、CAR基因的转导、CAR-T细胞的扩增等步骤。为了消除肿瘤细胞，需要激活自身免疫系统，免疫细胞的激活与扩增成为消除肿瘤的关键因素。而免疫细胞如T细胞会被肿瘤微环境中免疫检查点分子所抑制，如程序性死亡受体PD-1结合PDL-1配体诱导导致细胞死亡产生，限制了体内免疫细胞或 CAR-T 细胞在体内的持续存在。所以通过 PD-1抗体来封闭 PD-1 免疫检查点，进而修复 CAR-T 细胞的功能。近年来，PD-1抑制剂和CAR-T联合治疗复发/难治性（R/R）弥漫性大b细胞淋巴瘤（DLBCL）患者显示出令人鼓舞的结果。然而，仍有治疗无效的情况。

这项研究探讨了IL4I1在CD19 CAR-T联合PD-1抑制剂治疗R/R DLBCL疗效不佳中的作用，并探讨其潜在机制。研究结果揭示：在体外共培养模型中，IL4I1的存在抑制了CAR-T细胞的细胞毒性。IL4I1的缺失破坏了IDO-AHR-Kyn信号通路，从而增强了PD-1抑制剂联合CD19 CAR-T治疗DLBCL的有效性，当IL4I1存在于体外共培养模型中时，CAR-T介导的细胞毒性受到显著抑制。这些发现表明，IL4I1可能是导致R/R DLBCL患者预后不良的一个因素。IL4I1表达通过IDO-AHR-Kyn途径增强免疫抑制，抑制PD-1抑制剂联合CD19 CAR-T的有效性。因此，抑制IL4I1可能是DLBCL联合治疗的潜在靶点。

图注：IL4I1对CD19 CAR-T和PD-1抑制剂联合治疗的影响

免疫细胞疗法是博雅生命长期而广泛布局的重要板块。近年来，博雅生命已经建立了第四代CAR-T、CAR-NK技术研发管线等，并发明了一系列改进肿瘤免疫细胞治疗方法的专利，提供了制备CAR-T 细胞的优良方法，这些专利在提高CAR-T的肿瘤细胞杀伤能力、增强杀伤效果及降低 CRS 及神经毒性副作用上取得突破。

博雅生命成立于2009年，发展至今已经在干细胞、免疫细胞技术及应用领域形成完整的产业链。在产业上游，博雅生命提供自动化设备及医疗器械技术及服务，在产业中游，博雅生命拥有国内市占率32%的第一梯队细胞库，在下游博雅生命铺设了近20项细胞医疗技术及细胞药物研发管线。2025年，博雅将加大研发投入，进一步夯实自身在细胞治疗领域的竞争壁垒，为拓展业务新航道奠定坚实基础，更是为细胞治疗时代的发展提供更多的创新方案。